젠티오피크로사이드, EGFR 분해 통한 심부전 완화
심장 비대는 심혈관 스트레스에 대한 주요 병리학적 반응이자 심부전(HF)의 핵심 원인입니다. 겐티아나 스카브라(Gentiana scabra)에서 유래한 천연 이리도이드 배당체인 젠티오피크로사이드(GPS)는 항염증, 항산화 및 항섬유화 특성을 보이지만, 심장 비대 및 심부전에서의 역할과 분자 메커니즘은 불분명했습니다. 본 연구에서는 압력 과부하 유도 심장 리모델링 마우스 모델과 신생 쥐 심실 심근세포 및 심장 섬유아세포를 활용하여 GPS의 효과를 평가했습니다. 에코심장검사, 혈역학 분석, 조직학적 염색을 통해 심장 기능 및 리모델링을 분석했으며, EGFR 녹다운, 조건 배지 전달, 세포 열 안정성 분석(CETSA) 및 리소좀/프로테아좀 억제 실험을 통해 GPS의 EGFR 조절 메커니즘을 규명했습니다. GPS는 생체 내에서 TAC 유도 심장 비대 및 섬유화를 현저히 완화하고, Ang II 유도 심근세포 비대를 억제했습니다. 또한 심근세포 사멸과 산화 스트레스를 감소시켰습니다. 기계적으로 GPS는 기존의 키나아제 억제제가 아닌 EGFR 분해제로 작용하여, 남아있는 수용체의 키나아제 활성을 억제하지 않으면서 전체 EGFR 양을 감소시켜 과도한 AKT/ERK1/2 신호 전달을 약화시켰습니다. GPS 유도 EGFR 감소는 주로 리소좀 분해를 통해 이루어졌으며, 프로테아좀 억제는 제한적인 효과를 보였습니다. 카너티닙(Canertinib)과의 병용 투여는 추가적인 이점을 제공하지 않았고, EGFR 고갈은 심근세포에서 GPS의 보호 효과를 없앴습니다. 이 연구는 GPS가 EGFR 조절제로서 작용하여 심장 비대 및 심부전을 완화할 수 있음을 보여줍니다.