SARS-CoV-2 Mpro 저해제 발굴
백신 내성 SARS-CoV-2 변이의 출현으로 인해 주요 단백질분해효소(Mpro)와 같은 보존된 바이러스 단백질을 표적으로 하는 새로운 항바이러스제 개발이 시급합니다. 본 연구는 신약 개발을 가속화하기 위해 다양한 전산 도구를 통합하는 컴퓨터 지원 약물 설계(CADD) 접근 방식을 활용하여 천연물 데이터베이스에서 잠재적인 Mpro 저해제를 식별하는 것을 목표로 했습니다. 연구 방법론은 가상 스크리닝, 밀도범함수이론(DFT) 계산 및 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 통합했습니다. ZINC15 천연물 데이터베이스의 224,205개 분자 중 N-[[(2R,3S,4R,5S)-5-(2-아닐리노-2-옥소에틸)-3,4-디하이드록시옥솔란-2-일]메틸]-4-메톡시벤즈아마이드(Lig14)가 SARS-CoV-2 Mpro에 대한 유망한 후보 물질로 선정되었습니다. Lig14는 -8.2 kcal/mol의 결합 에너지(팍스로비드 -7.6 kcal/mol)를 보였고, 12.70 D의 쌍극자 모멘트와 123.00 kJ/mol의 HOMO/LUMO 에너지 갭을 나타냈습니다. MD 시뮬레이션 결과, 약 360 Ų의 일관된 접촉 면적 간섭과 -31.82 ± 6.64 kcal/mol의 결합 자유 에너지(MM-GBSA)가 확인되어 적절한 결합을 시사했습니다. 또한, MD 분석은 Mpro 활성 부위 내 35.2 Å의 강한 하위 확산 운동(α = 0.49)을 보여 경쟁적 저해제의 특성인 지속적인 결합 상호작용을 입증했습니다. 연금술적 자유 에너지 섭동 계산은 물에서 -41.22 ~ -40.70 kJ/mol의 용매화 자유 에너지(ΔGsolv)를 나타내 용해도를 시사했습니다. C145Y 및 G143S, G143D, G143N, E166K 변이에서 C145와의 π-황 결합은 H41과의 촉매 이합체 형성을 방해하여 효소 기능을 손상시킬 수 있습니다. 통합 전산 접근 방식을 통해 Lig14를 SARS-CoV-2 Mpro 저해를 위한 유망한 선도 화합물로 식별했습니다. 이러한 인실리코 방법은 초기 스크리닝에 매우 신뢰할 수 있지만, 내재된 한계로 인해 이러한 발견을 검증하기 위한 후속 실험적 조사가 필요합니다.