3D 전자 회절, SARS-CoV-2 3CLpro 저해제 구조 규명

코로나바이러스 3-키모트립신 유사 프로테아제(3CLpro)는 항바이러스제 개발의 핵심 표적이다. 본 연구에서는 Cys145를 표적으로 하는 α,β-불포화 마이클 수용체를 포함하는 11가지 1,3,5-트리아진-2,4-다이온 신남아마이드(1a–1k) 유도체를 합성하고 SARS-CoV-2 3CLpro에 대한 활성을 평가했다. 이 중 1a 화합물이 92.45 nM의 가장 높은 IC50 값을 보였으며, 그 결정 구조를 규명하기 위해 3차원 전자 회절(3DED)을 적용했다. 3DED는 초저선량 조건에서 나노결정의 원자 해상도 분석을 가능하게 한다. 세 가지 데이터 세트의 통합을 통해 데이터 완전성을 58.2%에서 91.0%로 향상시켰으며, 0.85 Å 해상도의 정밀한 구조 모델을 얻었다. 결과적으로 1a 화합물의 분자 형태와 고체 상태 조직에 대한 실험적 모델을 확보했으며, 결정 상태에서 α,β-불포화 신남아마이드 부분의 기하학적 구조를 명확히 밝혔다. 공유 도킹 분석을 통해 신남아마이드 마이클 수용체가 3CLpro 활성 부위 내 Cys145를 향해 적절한 배향을 가질 수 있음을 시사한다. 이 연구는 3DED가 빔에 민감한 의약품 나노결정의 구조 분석에 유용한 접근법임을 보여주며, 신남아마이드 함유 3CLpro 저해제 최적화를 위한 실험적 구조 정보를 제공한다.