거대 규모 공동 폴딩 예측 및 가상 스크리닝 평가

리간드 결합 단백질 복합체 구조 예측 및 결합 친화도에 따른 순위 매김은 신약 개발의 핵심 과제입니다. 딥러닝 기반 공동 폴딩(co-folding) 방법론이 이 문제 해결에 기여할 수 있지만, 학습 데이터 독립성 평가의 어려움과 불충분한 테스트 세트로 인해 그 성능 검증이 제한적이었습니다. 이 연구에서는 SARS-CoV-2 NSP3 마크로도메인(Mac1)에 결합하는 551개 리간드(이 중 489개는 평가에 충분한 품질)의 구조 예측 능력을 공동 폴딩 방법론으로 평가했습니다. 이 리간드들은 모델 학습 데이터 마감일 이후에 결정된 것들입니다. AlphaFold3(AF3), Boltz-2, Chai-1은 각각 Mac1 리간드 자세의 50% 이상을 실험값 대비 2 Å RMSD 이내로 재현했습니다. 그러나 공동 폴딩이 리간드 결합을 안정화하는 단백질 형태 변화를 설명할 잠재력에도 불구하고, 펩타이드 플립이나 큰 루프 개방과 같은 일반적인 형태 재배열은 예측에 반영되지 않았습니다. AF3와 Chai-1의 리간드 자세 예측 신뢰도는 실험적 효능과 약하지만 유의미한 상관관계를 보였으며, Boltz-2의 친화도 예측은 가장 강력한 상관관계를 나타냈습니다. 또한 공동 폴딩 점수가 도킹 히트리스트에서 실제 리간드를 비결합 물질과 구별하는 능력을 평가했습니다. Boltz-2의 친화도 예측은 도킹 점수만큼 효과적으로 실제 리간드를 위양성(false-positives)과 분리했습니다. 이러한 결과는 물리 기반 및 딥러닝 접근 방식의 통합이 신약 발굴의 히트 우선순위 지정 및 최적화에 기여할 수 있음을 시사합니다.