레나카파비르, HIV-1 캡시드 안정화로 핵 진입 저해

레나카파비르(LEN)는 최초의 HIV-1 캡시드 억제제로, 바이러스 생애 주기의 여러 단계를 저해하지만, 캡시드 구조에 미치는 분자적 영향과 저해 기전은 불분명했습니다. 본 연구는 LEN이 처리된 캡시드가 핵공복합체(NPC)에 도킹하는 단계별 메커니즘을 규명하고자 했습니다. 대규모 조립 분자 동역학 시뮬레이션과 생체 세포 이미징 기법을 결합하여 LEN 처리 캡시드의 NPC 도킹 과정을 분석했습니다. LEN이 아화학량론적 농도로 결합된 캡시드는 NPC 중앙 채널에 도달할 수 있음을 확인했습니다. 그러나 캡시드가 핵 쪽으로 진행함에 따라 오량체-육량체 경계면, 특히 좁은 말단에서 격자 결함이 발생하여 오량체가 해리되었습니다. 이러한 오량체 해리는 캡시드 무결성을 손상시켜 좁은 말단의 파열과 육량체-육량체 경계면의 불안정화를 초래했습니다. 시뮬레이션 결과, LEN-캡시드 복합체는 이질적인 과도한 안정화와 캡시드 단백질 격자의 필수적인 유연성 상실을 보였습니다. 생체 세포 이미징에서도 LEN 처리로 파열된 캡시드는 NPC에 도킹했지만 핵으로 유입되지 못했습니다. 이는 LEN이 캡시드의 탄성과 무결성을 저해하여 HIV-1의 핵 진입 및 복제를 억제함을 시사합니다. 본 연구 결과는 캡시드의 재료 특성을 조절하는 것이 바이러스 핵심의 핵 진입을 방해하는 효과적인 항바이러스제 설계 전략이 될 수 있음을 보여줍니다.