메트로니다졸은 광범위한 항균 작용을 하는 잘 알려진 니트로이미다졸계 약물이다. 본 연구에서는 새로운 메트로니다졸 치환 3,4-다이하이드로피리미디논(3a-3j) 계열 화합물을 변형된 비기넬리 반응을 통해 합성하고, 잠재적인 항균제로서의 가능성을 탐색했다.
새로 합성된 화합물들은 P. aeruginosa, E. coli, S. aureus, B. subtilis에 대한 효과를 평가했다. 대부분의 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 균주 모두에 대해 상당한 항균 효과를 보였다. 특히, 3d 화합물은 0.98~3.91 μg/mL의 MIC 값을 나타내며 기존 항생제와 유사한 강력한 항균 효과를 보였다.
작용 메커니즘을 규명하기 위해 3d의 S. aureus 타이로실-tRNA 합성효소(TyrRS) 억제 효과를 평가했다. 3d는 2.1 ± 0.10 μM의 IC50 값과 10 이상의 선택성 지수(SI)로 효소 억제에 가장 효과적이었으며, 이는 유망한 치료 가능성을 시사한다. 또한, TyrRS 활성 부위에 대한 3d의 분자 도킹 연구는 관찰된 억제 활성을 뒷받침하는 안정적인 결합 상호작용을 보여주었다.
이러한 결과는 합성된 화합물의 항균 활성이 TyrRS 억제를 통해 매개될 가능성이 높음을 밝히며, 새로운 표적을 가진 효과적인 항균제로서의 잠재력을 강조한다.
본 연구는 2,4-다이클로로페닐-1,2,3-트리아졸 유도체와 찰콘, 하이드라존, 티오/세미카바자이드, 카바메이트, 피라졸을 포함하는 구조적 하이브리드를 합리적으로 설계하고 합성하여 특성을 분석했습니다. 합성된 화합물들의 항균 활성은 그람 양성 및 음성 세균, 그리고 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 평가되었으며, 구조에 따른 명확한 활성 프로파일을 확인했습니다.
테스트된 화합물 중 모체 트리아졸-아세틸 골격(화합물 3)은 가장 일관된 광범위 항균 활성을 보였습니다. 이 화합물은 대장균, 헬리코박터 파일로리, 칸디다 알비칸스에 대해 22.5 mg/mL, 바실러스 세레우스 및 황색포도상구균에 대해 11.25 mg/mL의 최소 저해 농도(MIC)를 나타냈습니다.
구조-활성 관계(SAR) 및 ADME 분석 결과, 친유성과 극성 간의 균형이 항균 성능과 세포막 투과성을 조절하는 데 중요한 역할을 함을 시사합니다. 황색포도상구균 토포아이소머라제 IV(PDB: 4URN)에 대한 분자 도킹 연구는 활성 화합물들이 효소 활성 부위에 유리하게 결합함을 보여주었습니다. 또한, 밀도범함수이론(DFT) 계산은 전자적 특성 및 반응성 경향에 대한 통찰력을 제공하여 관찰된 생물학적 거동을 뒷받침했습니다.
종합적으로, 2,4-다이클로로페닐-1,2,3-트리아졸 골격은 추가 최적화를 위한 유망한 출발 물질이며, 그 항균 활성은 전자적 특성과 세포막 투과성에 영향을 미치는 물리화학적 요인 간의 균형에 의해 결정됨을 제안합니다.
