의약품 산성 환경 안정성 예측

의약품(API)의 화학적 분해 이해는 제형 개발 및 규제 준수에 필수적이나, 기존 전산 도구는 미리 정의된 반응 규칙에 의존하거나 에너지적으로 접근 가능한 생성물과 형식적으로 가능한 생성물을 구분하지 못하는 한계가 있었습니다. 본 연구는 잠재 에너지 표면에서 분해 네트워크를 탐색하는 자동화된 워크플로우를 제시합니다. 이는 메타다이내믹스를 통한 반응 발견, 에너지 및 개수 기반 필터링, 밀도범함수이론 정제, 그리고 미세역학 모델링을 결합하여 시간 및 온도 의존적 생성물 분포를 계산합니다. 산 촉매 환경에서 BMS-644950의 분해에 적용한 결과, 이 워크플로우는 1720종의 화학종과 2471개의 기본 단계를 포함하는 네트워크를 구축했으며, 이를 8개의 주요 분해 산물로 축소했습니다. 미세역학 시뮬레이션은 관찰된 두 락톤 생성물이 지배적임을 확인하고, 이전에 특성화되지 않은 466 Da 불순물에 대한 잠정적인 구조를 제안합니다. 계산 결과, 여러 열역학적으로 유리한 생성물들이 36-40 kcal의 높은 활성화 장벽으로 인해 실험 시간 척도에서 운동학적으로 접근 불가능하여 관찰되지 않았음이 밝혀졌습니다. 이는 반응 규칙 기반 방법으로는 파악할 수 없는 중요한 차이점입니다. 이 탐색 과정은 컴퓨팅 클러스터에서 3일 이내에 완료되어, 자동화된 물리 기반 분해 모델링이 산업적으로 중요한 규모의 약물 유사 분자에 적용 가능함을 입증합니다.